DİSTROFİN GENİ VE YAŞANAN BOZULMA
Distrofin, insan vücudundaki en uzun gen dizilerinden biridir ve ekzon denilen 79 ana parçadan oluşur. Bu parçalardaki genetik bozulma sonucunda 79 ekzondan bir veya birkaçı temel işlevini yerine getiremezse genin bütünlüğü bozulur ve distrofin üretilemez. Distrofin eksikliği görülen BMD ve DMD hastalarında, sadece düşme veya sert darbeler değil, iskelet kasının doğal kasılma ve gevşeme hareketleri de kasta zedelenmelere yol açar. Kas zedelendiği zaman kandaki CK, myoglobin, hızlı troponin gibi değerlerin arttığı görülür.
Sağlıklı bir insanda distrofin genindeki 79 ekzonun dizilimi aşağıda bulunan şekildeki gibidir. Görüldüğü üzere ekzonların birbirine bağlantı şekilleri de farklılık gösterebilmektedir. Distrofin geninde mutasyona uğrayan ekzonların dışında kalan ekzonlar birleşemez ise, distrofin üretimi durur ve bu durum DMD (Duchenne Musküler Distrofi) olarak adlandırılır. Mutasyona uğrayan ekzonlara rağmen mutasyon dışında kalanlar birbiriyle birleşebilir, kısa ama kısmen fonksiyonel distrofin üretimi devam eder. Bu durumda hasta, DMD (Duchenne) yerine BMD (Becker) olarak adlandırılır. Daha basit bir ifadeyle BMD, DMD’nin hafif seyreden halidir.
EKZON ATLAMA TEDAVİSİ NEDİR?
Ekzon atlama tedavileri, distrofin geninde mutasyona uğrayan ekzonların dışında kalan diğer ekzonların birleştirilmesi prensibine dayanır. Bu tedavi yönteminde birleşmeye uygun olmayan ekzonlar atlatılarak uygun ekzonların birleşmesi hedeflenir. Böylece DMD’nin BMD’ye dönmesi amaçlanır.
Durumu bir örnekle açıklamak gerekirse; ekzon 44 delesyonuna uğramış ve distrofin üretimi görülmeyen bir ekzon dizilimini ele alalım. 45. ekzonun atlanması sonrası geride kalan 44. Ekzon ve 46. Ekzonun birbirine bağlanması için çalışılır.
Bu tedaviler, aynı prensibe dayansa da ekzon atlama için kullanılan moleküller ve bu moleküllerin ekzonlar üzerindeki etkileri farklılık gösterirler. Bu sebeple ekzon atlama tedavileri için çalışan ilaç firmalarının uygulamalarında; ilacın düzenli olarak alınacağı periyot (haftalık veya aylık periyotlar), ekzon atlama sonrası üretilecek kısmi distrofin oranı, ilacın hafif veya ciddi yan etkileri birbirinden farklı olacaktır.
DELESYON İÇİN YAPILAN EKZON ATLAMA ÇALIŞMALARI
Ekzon atlama tedavilerinde uzun yıllardır çalışan Sarepta ve NS Pharma firmalarının gerek klinik denemeler gerekse ürettiği ilaçlar açısından mevcut deneyimlerinin diğer firmalara göre önde olduğu görülmektedir.
2022 yılı itibariyle birçok farklı ilaç firması da ekzon atlama tedavileri için ilk defa insan denemesine başladığını veya 2023’te başlamak için hazırlandığını duyurmuştur. Her klinik denemenin başarılı sonuçlanmadığı aşikardır. Başarılı sonuçlananlarının da onay alarak ticari bir ilaca dönüşmesi uzun yıllar alabilmektedir. Ancak teknolojinin ve tıbbi çalışmalardaki gelişmelerin sürekli hız kazanması ve Duchenne üzerinde çalışmalara yönelen birçok farklı firmanın ortaya çıkması olumlu bir gelişme olarak düşünülmelidir.
Ekzon atlama tedavileri, gen terapileri, fibrözü azaltan, kalp ve solunumu koruyan yöntemler gibi Duchenne ve Becker üzerine gerçekleşen tüm çalışmalar için Gelişen Tedaviler ve İlaç Çalışmaları sayfamızı takip edebilirsiniz.
SAREPTA THERAPEUTICS
Sarepta firmasının piyasaya sürdüğü ilk ekzon atlama tedavisi, Ekzon 51 atlama çalışmasıdır. Haftalık doz alımı gerektiren Eteplirsen adlı ilaç, vücuttaki distrofin oranını ortalama olarak % 0.16’dan %0.44’e yükseltmektedir. FDA tarafından şartlı onay almıştır, Amerika dışındaki ülkelerde ise belirgin faydasının kanıtlanması için şart koşulan klinik denemeler devam etmektedir. Aynı metodolojiye dayanan Ekzon 53 atlama ilacı Golodirsen 2019’da, Ekzon 45 atlama ilacı Casimersen de yine FDA tarafından şartlı onay almış olup dünyadaki diğer ülkelerde hala inceleme altındadır.
Özetle, üç ekzon atlama ilacında da distrofin artış oranları, yüzde 1’in altında gerçekleşmiştir.Distrofin artışı düşük, yan etkileri fazla olduğu için dünya genelinde kabul görmemiş, geniş kullanım alanı bulamamıştır. Çalışmalar devam etmektedir.
Sarepta, daha etkili ekzon atlama tedavileri üretmek için çalışmalarını sürdürüyor. Daha fazla taşıma kapasitesine sahip ve PPMO olarak adlandırdığı yeni molekülü sayesinde, ilaç haftalık değil aylık periyotta uygulanacak şekilde düzenlendi. MOMENTUM A adı verilen Faz 2 çalışmasının ara verilerinde Eteplirsen’den belirgin şekilde yüksek olarak, % 10.79’luk ortalama ekzon atlama ve % 6.55’lik ortalama distrofin ekspresyonu görüldüğü açıklandı. Firma, 30 mg/kg olarak belirlenen doza aylık olarak devam edilmesiyle birlikte, zaman içerisinde %10’dan fazla distrofin görülmesinin muhtemel olduğunu tahmin ediyor. 2022 Temmuz’da yapılan açıklamaya göre, yeni ve etkili olan bu yöntemin uygulandığın DMD hastalarında ileri derece magnezyum ve potasyum düşüklüğü görülmektedir. Firma, bu düşüklüğü magnezyum ilacı vererek çözme yolunu seçse de FDA, bu durumun incelenmesi için çalışmanın ilerlemesine ara verdirmiştir. Sarepta’nın bu konudaki incelemeleri sonrası çözüm üretmesi ile beraber denemenin devam etmesi bekleniyor.
NS PHARMA
Japonya orjinli firmanın, Ekzon 53 atlama ilacı Viltolarsen ABD ve Japonya’da onaylıdır, Avrupa için EMA onay süreci devam etmektedir. Ciddi bir yan etki gözlenmemekle beraber %6 üzeri distrofin artışı gözlenmiştir. Mevcut onaylı ekzon atlama tedavileri arasında en yüksek etkiyi gösteren ilaç olarak gözükmektedir. Ekzon 53 atlama tedavisinin klinik denemeleri ülkemizde de yürütülmekte olup bu çalışmaya katılan çocuklarımız bulunmaktadır.
Firma, ekzon 44 atlama tedavisi için klinik denemededir. Japonya’da 6 çocuk üzerinde ilk defa insan denemesine geçilmiş ve İlk 24 haftalık uygulamanın ardından yapılan ölçümlerde 40 mg/kg doz verilen grupta %10.27, 80 mg/kg doz verilen grupta %15.79 distrofin görülmüştür. Çalışmanın sonraki fazlarına geçilecektir.
WAVE LIFE SCIENCES
2019 yılında Ekzon 53 atlama çalışmasında başarıya ulaşamayan firma, durumu inceleyip kimyasal bileşenlerini yeniledikten sonra tekrar ekzon 53 denemelerine başlayacağını duyurdu. 2022 Temmuz ayı itibariyle, 5-18 yaş aralığında, yürüyen ve yürüyemeyen gruptan katılımcılarda 4 farklı doz deneniyor. Bu denemelerde istenen sonuç elde edilirse, Amerika dışında global bir deneme başlatılabileceği duyuruldu.
DYNE THERAPEUTICS
Ekzon 51 atlamaya uygun DMD hastalarında klinik deneme başlatmak için FDA’ya başvurduğunu açıkladı. 4-16 yaş arası, ayakta ve ayakta olmayan 30 ila 40 arasında katılımcıya 2022 yılı içerisinde doz verilmesi planlanıyor. FDA çalışmayı incelediğinde çeşitli düzeltmeler istedi ve Temmuz 2022’de Dyne bu düzenlemeleri yaparak çalışmaya başlayabilecek konuma geldiğini açıkladı.
DİĞER FİRMALAR
Bu firmalara ek olarak Avidity ve Entrada firması Ekzon 44, Pepgen ve Biomarin firmaları da Ekzon 51 için ilk insan denemesi fazına geçme hazırlıklarına başladıklarını duyurdu. Bu firmalardan 2023 yılı içerisinde daha detaylı açıklamalar gelecektir.
DUPLİKASYON İÇİN YAPILAN EKZON ATLAMA ÇALIŞMALARI
NATIONWIDE CHILDRENS HOSPITAL
DMD’ye sebep olan mutasyon türlerinden biri de duplikasyon, yani 79 ana parçadan oluşan ekzonlardan bir ya da bir kısmının çoklanması sonucu zincirin bozulması ve distrofin üretilmemesidir. DMD hastalarının %10 civarının hastalığa sebep olan mutasyon türü duplikasyondur ve en yaygın duplikasyon türü Ekzon 2 duplikasyonudur.
Nationwide Childrens Hastanesi ekibi tarafından yürütülen bir çalışmada, Ekzon 2 duplikasyonu olan hastalar için fazla olan Ekzon 2’lerden birinin atlatılması ile tam uzunlukta distrofin üretilebildiği açıklandı. Uygulanan yöntemin kas hücrelerinin ne kadarına ulaştığını anlamak adına Faz 1 denemesine farklı yaşlardan 3 çocuk alındı. 13 yaşındaki çocukta %1, 8 yaşındaki çocukta %6 ve 7 aylık çocukta %70 distrofin gözlendi.Bu çalışma, gen terapisinde kullanılan AAV virüslerinin taşıyıcı olarak kullanılması yönüyle diğer ekzon atlamalardan farklılık göstermektedir. Yeni çalışmalar ile daha fazla katılımcıda yapılacak çalışmalar planlanmaktadır.